三叉神经痛就是三叉神经分布的同侧面部区域的一种剧烈性的阵发性疼痛。它的分布区是按三叉神经的3个分支来分配的,有额头疼、脸疼,或者上牙疼、下牙疼、腮帮子疼。疼痛的时候会骤发骤止,疼痛突然就来了,又突然就停止了。停止的时候和正常人一样,疼痛的时候就像突然电击一下似的。对于这种疼痛,现在有一种说法叫天下第一痛。性别与年龄年龄多在40岁以上,以中、老年人为多。女性多于男性,约为3∶2;疼痛部位右侧多于左侧,疼痛由面部、口腔或下颌的某一点开始扩散到三叉神经某一支或多支,以第二支、第三支发病最为常见,第一支者少见。其疼痛范围绝对不超越面部中线,亦不超过三叉神经分布区域。偶尔有双侧三叉神经痛者,占3%;疼痛性质如倒割、针刺、撕裂、烧灼或电击样剧烈难忍的疼痛,甚至痛不欲生;疼痛的发作常无预兆,而疼痛发作一般有规律。每次疼痛发作时间由仅持续数秒到1~2分钟骤然停止。初期起病时发作次数较少,间歇期亦长,数分钟、数小时不等,随病情发展,发作逐渐频繁,间歇期逐渐缩短,疼痛亦逐渐加重而剧烈。夜晚疼痛发作减少。间歇期无任何不适;5、诱发因素:说话、吃饭、洗脸、剃须、刷牙以及风吹等均可诱发疼痛发作,以致病人精神萎靡不振,行动谨小慎微,甚至不敢洗脸、刷牙、进食,说话也小心,惟恐引起发作;扳机点扳机点亦称“触发点”,常位于上唇、鼻翼、齿龈、口角、舌、眉等处。轻触或刺激扳机点可激发疼痛发作;表情和颜面部变化发作时常突然停止说话、进食等活动,疼痛侧面部可呈现痉挛,即“痛性痉挛”,皱眉咬牙、张口掩目,或用手掌用力揉搓颜面以致局部皮肤粗糙、增厚、眉毛脱落、结膜充血、流泪及流涎。表情呈精神紧张、焦虑状态;神经系统检查无异常体征,少数有面部感觉减退。此类病人应进一步询问病史,尤其询问既往是否有高血压病史,进行全面的神经系统检查,必要时包括腰穿、颅底和内听道摄片、颅脑CT、MRI等检查,以助与继发性三叉神经痛鉴别。疼痛鉴别:牙痛三叉神经痛常误诊为牙痛,往往将健康牙齿拔除,甚至拔除全部牙齿仍无效,方引起注意。牙病引起的疼痛为持续性疼痛,多局限于齿龈部,局部有龋齿或其它病变,X线及牙科检查可以确诊。副鼻窦炎如额窦炎、上颌窦炎等,为局限性持续性痛,可有发热、鼻塞、浓涕及局部压痛等。青光眼单侧青光眼急性发作误诊为三叉神经第1支痛,青光眼为持续性痛,不放射,可有呕吐,伴有球结合膜充血、前房变浅及眼压增高等。颞颌关节炎疼痛局限于颞颌关节腔,呈持续性,关节部位有压痛,关节运动障碍,疼痛与下颌动作关系密切,可行X线及专科检查协助诊断。偏头痛疼痛部位超出三叉神经范围,发作前多有视觉先兆,如视力模糊、暗点等,可伴呕吐。疼痛为持续性,时间长,往往半日至1-2日。三叉神经炎病史短,疼痛呈持续性,三叉神经分布区感觉过敏或减退,可伴有运动障碍。神经炎多在感冒或副鼻窦炎后等发病。小脑脑桥角肿瘤疼痛发作可与三叉神经痛相同或不典型,但多见于30岁以下青年人,多有三叉神经分布区感觉减退,并可逐渐产生小脑脑桥角其他症状和体征。以胆脂瘤多见,脑膜瘤、听神经鞘瘤次之,后两者有其他脑神经受累,共济失调及颅内压增高表现较明显。X线片、CT颅内扫描及MRI等可协助确诊。肿瘤侵犯颅底最常见为鼻咽癌,常伴有鼻衄、鼻塞,可侵犯多数脑神经,颈淋巴结肿大,作鼻咽部检查检查、活检、颅底X线检查,CT及MRI检查可确诊。舌咽神经痛易于三叉神经第3支痛相混,舌咽神经痛的部位不同,为软腭、扁桃体、咽舌壁、舌根及外耳道等处。疼痛由吞咽动作诱发。用1%可卡因等喷咽区后疼痛可消失。三叉神经半月节区肿瘤可见神经节细胞瘤,脊索瘤,麦氏窝脑膜瘤等,可有持续性疼痛,病人三叉神经感觉、运动障碍明显。颅底X线可能有骨质破坏等改变。面部神经痛多见于青年人,疼痛超出三叉神经范围,可延及耳后、头顶、枕颈,甚至肩部等。疼痛持续性,可达数小时,与动作无关,不怕触摸,可为双侧性疼痛,夜间可较重治疗:药物治疗1、卡马西平(carbamazepine):对70%的患者止痛有效,但大约1/3的患者不能耐受其嗜睡、眩晕、消化道不适等副作用。开始每日2次,以后可每日3次。每日0.2~0.6g,分2~3次服用,每日极量1.2g。2、苯妥英钠(sodium phenytoin):疗效不及卡马西平。3、中药治疗:有一定疗效。手术治疗1、三叉神经及半月神经节封闭术1903年,Schosser率先应用三叉神经周围支封闭术治疗三叉神经痛。手术通过注射的药物直接作用于三叉神经,使之变性,造成传导阻滞,而得以止痛。常用的封闭药物是无水酒精和甘油。周围支封闭操作简单,但疗效不能持久,一般可维持3-8月,很少超过1年。半月节封闭术操作相对较复杂,可引起神经性角膜炎等并发症,总有效率72-99%,早期复发率20%,5-10年复发率达50%。2、半月神经节经皮射频热凝治疗是一种安全、简单、患者易于接受的治疗方法,疗效可达90%。其理论依据是可选择性破坏三叉神经内的痛觉纤维,而保留触觉纤维。其方法是在X线或CT引导下将射频针电极插入半月神经节内,通电后逐渐加热至65—75度,对靶点进行毁损,持续时间60秒。此法适用于因高龄、不能或拒绝开颅手术的患者。3、微血管减压术(micorvascular decompression, MVD)MVD手术是目前原发性三叉神经痛首选的手术治疗方法。1967年由Jannetta教授首次提出,手术适应症包括:经影像学检查确认三叉神经为血管压迫者;其它治疗效果差愿意接受手术者;压迫三叉神经产生疼痛的血管称之为“责任血管”。
瑞典国宝级乐队罗克赛特(Roxette)女主唱玛丽·弗雷德里克森(Marie Fredriksson)因癌症去世,享年61岁。据悉,她于2002年诊断出脑部肿瘤,生前已经和癌症抗争了17年。早发现、早诊断和早治疗,才能取得较好的疗效脑肿瘤,尽管发病率不算高,仅占肿瘤的2%,但由于生长的部位是在脑部,所以许多人对其非常恐惧。目前临床上治疗脑部肿瘤的主要方法是手术切除,绝大多数患者是可通过手术得到根治的。所以,一旦不幸罹患脑瘤也不用过分惊慌。对于普通市民而言,关键在于对脑肿瘤有一个正确的认识,了解和掌握其早期的一些临床表现,尽早发现脑肿瘤的蛛丝马迹才能做到早发现、早诊断和早治疗。瑞典国宝级乐队罗克赛特(Roxette)女主唱玛丽·弗雷德里克森(Marie Fredriksson)因脑部肿瘤去世令人痛心,但此事也提醒我们重视脑部检查。在我们日常生活中,许多人往往忽视脑部的健康状况,而且大脑的相关检查也没有作为定期体检的必检项目,特别是中青年人不会想到自己的大脑会出现不良状况,更不会主动要求进行脑部健康检查。有时候,许多人尽管已经出现轻微的头晕和手抖等脑部肿瘤症状,也自以为是工作或劳累所致而并不重视,所以许多脑瘤患者来就诊求治时都已中晚期,肿瘤体积已经很大了,错过了治疗和手术的最佳时机。什么情况下才能尽早发现脑部肿瘤那么,对于普通市民而言,在日常生活中什么情况下才能尽早发现脑部肿瘤呢?在出现这些症状时应引起高度的重视:一、头痛或者剧烈呕吐。由于脑部长瘤会引起颅内压力增高,从而导致剧烈头痛、或者喷射性呕吐。二、脑瘤常常会引起眼部症状:幻视(大脑颞叶长瘤引起);视力减退(脑室肿瘤引起脑积水导致)、视力减退同时伴视野缺损(脑垂体腺留引起);眼睑闭合障碍(听神经瘤引起)、或者眼睑下垂(鞍旁颅底肿瘤引起);还有复视即视物成双(鞍区肿瘤导致等)。三、在耳朵方面则出现耳鸣(颞叶肿瘤)、耳鸣同时伴听力减退(听神经瘤等)。四、在鼻部可出现幻嗅(大脑颞叶肿瘤)、嗅觉减退或消失(前颅底肿瘤)。五、也可引发嘴部异常,如口角歪斜(如大脑半球病变长肿瘤、后脑区域桥小脑角处生瘤等等),阵发性呕吐与身体位置有关(脑室系统肿瘤)。一些躯体方面的异常表现一、一侧肢体感觉麻木、感觉失常(大脑顶叶肿瘤)二、一侧肢体抽筋、一侧肢体无力、(大脑额叶后部运动区肿瘤)。三、行走不稳、醉汉状态(小脑肿瘤)。四、对线、对位不准、共济失调(小脑肿瘤)。五、肢端肥大、巨人症(脑垂体腺瘤)、侏儒症(颅咽管瘤)。六、向心性肥胖、体毛异常(脑垂体腺瘤)。七、大小便功能障碍(大脑额叶肿瘤、大脑额顶交界处,旁中央小叶肿瘤)。八、月经异常:月经期逐步延长,闭经(脑垂体腺瘤)。九、不正常泌乳(不在哺乳期)----(常常有脑垂体腺瘤引起此症状)。十、性欲减退、性功能减退(脑垂体腺瘤引起),多饮、多尿、消瘦(脑垂体腺瘤)。以上种种迹象都是脑瘤的外在表现,随着部位不同表现各异,一旦出现应该及时就诊。需要提醒的是,有时脑肿瘤生长在隐蔽处,早期症状不明显或全无异常,直到肿瘤长得很大时才引起症状。所以,在日常生活中不可忽视上述种种症状,若有怀疑的时候做个头部CT扫描会很有裨益。
脑血管健康可以说是关乎每个人生命安全的大事。脑血管疾病已经成为我国致死、致残率很高的疾病。据统计,我国每21秒就有1人死于脑血管疾病!而在我国所有卒中患者中,40岁~64岁的患者占近50%;脑卒中高危人群中,40岁~64岁的人群占比超过60%。这说明我国脑卒中年轻化趋势明显。同时,进入秋冬,又是脑血管疾病的最高发季节,冬季脑血管的发病率是平时的2倍!不要以为,脑溢血离我们很远,我们身边这些都是脑溢血的“受害者”!1“小品王”突然就不能动了!在中国,赵本山的喜剧小品妇孺皆知、美名远扬。2009年9月30日凌晨,赵本山在上海突发脑出血入院治疗,后被紧急送往华山医院,其病情被初步诊断为“脑溢血”。2漂亮女主播突然脑溢血了!2014年7月24日,凤凰卫视主播刘珊玲突发脑脑溢血,随后送往医院进行急救。医生诊断是因为血管硬化引起脑部血管破裂,病发后死亡率极高。一旦脑溢血后就会给身体造成巨大伤害,比如半身不遂、甚至昏迷死亡等。专家提醒,脑血管病在发病前,会有很多征兆,但由于症状较轻,很易被人们忽视,特别是对于本身有高血压的人群,下面这10个信号,一定要记住!↓10个症状有3个要小心↓专家介绍,下面这10个症状如果出现3个以上症状,并伴有高血压等疾病就要小心了。1眩晕这种严重的头晕往往突然发生,看外界的事物有转动感、晃动感。根据每个人的病情不同,症状持续的时间可能不一。有些人伴发恶心或者耳鸣。2短时间的语言困难和浑身乏力这种现象往往突然发生,短的时候,一二十秒就可以过去,长的时候,十几分钟乃至数小时才能恢复正常。恢复之后,患者不留任何后遗症。切记,这是脑缺血发生的前兆。3突然发生剧烈的头痛如果高血压患者,突然出现严重的头痛、头晕,伴有呕吐,要高度怀疑脑血管疾病。这个时候应该立即测量一下血压。即便这种现象短时间内自动消失,也要提高警惕。此现象反复发生多次,患者就可能出现难以挽回和逆转的脑出血。4半身麻木如果常常感觉左右半身麻木,应该考虑脑内小血管是不是出现了问题。如果麻木的同时,出现上肢或者下肢的乏力,情况就更加危急了。5突然健忘如果对从前的事情完全忘记,但是在数小时之后又有所好转,在遗忘的时候内心恐局促不安,要考虑急性脑血管病发作前兆。怎样才能避免脑血管崩溃,保护心脑血管健康呢?这里推荐给大家一个最简单的预防方法:会喝水!睡前喝一杯水,可以稀释血液黏稠度,减少心肌梗死、心绞痛、脑血栓等突发危险。对于糖尿病人来说,保持一定的水分还有利于控制血糖。6眼前蒙黑突然一过性的眼前蒙黑,或者一只眼睛出现食物不清,看东西模糊,甚至出现重影。这些都是是脑溢血的前兆,所以千万不能大意。7白天嗜睡一些人在脑溢血发病前都会出现嗜睡的症状,即便是在精神很好的白天也睡意明显,非常疲惫、睡不够的感觉。8经常呛咳在喝水或者进食的过程中莫名的出现呛咳,这也是很多人脑溢血的先兆。9哈欠连天一些病人还介绍,他们会不分时间、地点而情不禁自的打哈欠。其实这正是大脑缺氧的征兆。10舌根发硬、嘴角流口水突然感觉舌头根部僵硬,舌头膨大,说话说不清楚。甚至舌头痛、吞咽困难。突然出现的一侧嘴角流口水、不能说话或说话含糊不清。救命的方法发生中风首先我们要打120急救电话,在这种危机情况下,很多病人都是在医院急救医生赶到前,错过了最佳治疗时机!因急救不及时而死亡,侥幸者也会留下终身的残疾!下面我们介绍一种能够就地取材的中医急救法,关键时候可以救命!
直播时间:2021年09月16日19:01主讲人:陶帮宝副主任医师上海交通大学医学院附属新华医院神经外科问题及答案:问题:那这个损伤会影响智力吗,没肿不痛,就那一刻有点晕视频解答:点击这里查看详情>>>问题:医生我刚刚在学校踢球头撞到地的那一瞬间很晕,几秒钟后慢慢恢复了,但那下真的是很晕,是不是脑震荡啊视频解答:点击这里查看详情>>>问题:癫痫的话手术能治愈吗问题:好的,谢谢视频解答:点击这里查看详情>>>问题:陶教授,怎么挂您的号呀视频解答:点击这里查看详情>>>问题:基底动脉支架后三个月腔梗语言不清楚怎么办视频解答:点击这里查看详情>>>问题:请问下宝宝摔伤右侧枕部硬膜外血肿摔伤打了两天止血针。应该多少天复查?需要再做核磁共振嘛?视频解答:点击这里查看详情>>>
直播时间:2021年06月28日18:57主讲人:陶帮宝副主任医师上海交通大学医学院附属新华医院神经外科
在《Journal of Neurosurgery》创刊75周年之际,特邀美国杜克大学医学中心神经外科的John H. Sampson教授等回顾上述免疫治疗方式的最新经验、发展和预期挑战,发表在2019年9月的《Journal of Neurosurgery》上。——摘自文章章节【Ref:Fecci PE&Sampson JH.J Neurosurg.2019 Sep 1;131(3):657-666. doi: 10.3171/2019.5.JNS181762.】研究背景近十年来,免疫治疗在实体性肿瘤,包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和肾癌的应用越来越多,但对胶质母细胞瘤(GBM)的治疗仍未获得突破性进展。经过40多年的研究探索,针对GBM的免疫治疗有,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)、个性化新抗原疫苗、融瘤病毒和免疫检查点阻断等。在《Journal of Neurosurgery》创刊75周年之际,特邀美国杜克大学医学中心神经外科的John H. Sampson教授等回顾上述免疫治疗方式的最新经验、发展和预期挑战,发表在2019年9月的《Journal of Neurosurgery》上。研究结果一、过继淋巴细胞输注该治疗属于肿瘤的被动免疫疗法,即收集靶向肿瘤抗原的自体T细胞,在体外激活扩增后再输回体内。早期的淋巴细胞过继转移(adoptive lymphocyte transfer,ALT)方法通过提供经过基因修饰的抗原特异性T细胞受体(T-cell receptor,TCR)-a和-b链,试图解决肿瘤特异性T细胞数量有限的问题。后期的研究集中解决绕过主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)的限制并靶向非蛋白性抗原两个难题,共同促进嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor,CAR-T)疗法的发展。CAR-T细胞疗法。转染CAR的T细胞能够以不依赖MHC的方式识别肿瘤细胞表面抗原,从而促进对肿瘤细胞的杀伤。在GBM中,与CAR-T细胞相关的大多数研究都以EGFRvⅢ、IL13Ra2或HER2为靶点;最新的第四代CAR整合能够过度表达并可增强CARs在体内的功能和/或持久性的细胞因子,如IL-15,但其在临床上是否具有足够的抗肿瘤能力还有待观察。CAR治疗GBM的最主要的限制是肿瘤异质性(即肿瘤细胞可表达多种不同抗原),即使在单细胞水平也是如此。应对肿瘤异质性的一种方法是设计具有多种特异性的CARs。如同时靶向HER2的scFv与靶向IL13Ra的IL-13突变蛋白连接组成的双特异性CAR以及靶向HER2、IL13Ra2和EphA2的三价CAR。与单价和二价CAR相比,三价CAR在GBM的临床前模型和在体外与原代人GBM细胞共培养时表现优越的抗肿瘤活性。应对肿瘤异质性的另一种方法是,着眼于赋予CARs诱发表位扩散和刺激内源性肿瘤特异性免疫力的能力,如设计新型CAR,使其能够鉴定宿主抗原呈递细胞(antigen-presenting cell,APC)启动内源性T细胞对抗多种未识别的肿瘤抗原,从而规避抗原丢失变异。二、疫苗策略目前大多数肿瘤疫苗都是在肿瘤确诊、标准治疗失败后作为治疗的选择。用于GBM的癌症疫苗可分为两大类:肽类疫苗和基于细胞的疫苗。GBM中使用的疫苗形式:肽类、新抗原和DC。每种疫苗形式的合成方法,包括肿瘤全外显子测序和新抗原鉴定技术。肽类和新抗原疫苗的递送目标是被内源性DC摄取,而DC疫苗则为给药前离体负载抗原。两种疫苗均刺激DC启动CD8+和CD4+T细胞,以实现针对肿瘤的细胞和体液免疫应答反应。版权归杜克大学所有,经许可后发布。1.肽类疫苗肿瘤的典型特征是大量的基因突变。突变基因编码蛋白/肽类能产生只在肿瘤中表达的抗原,称为肿瘤特异性抗原(tumor-specific antigen,TSA)。新发现的TSA称为“新抗原”。只有少数突变可加工成新表位,通过APC提呈至人类白细胞抗原(HLA)上引发T细胞应答。许多潜在的肿瘤抗原并非来自于突变,而是来源于其它组织中仍有错误表达或过度表达的正常蛋白(TAA)。由共有抗原为靶点可发生附带性自身免疫风险,如脑炎。因此,GBM中相对缺乏特异性和高度表达的抗原表位是限制开发疫苗的因素。目前EGFRvⅢ仍然是针对GBM的最相关而且无争议的TSA,可在20%-30%的肿瘤中发现。上世纪90年代末,设计的一种肽类疫苗Rindopepimut(CDX-110),在鼠脑肿瘤模型中表现出极好的临床前疗效,包括诱导体液和细胞毒性T细胞应答。随后包含745例新诊断GBM患者的多中心、双臂Ⅲ期临床试验(ACT Ⅳ)显示,接受Rindopepimut治疗的患者表现良好的体液免疫应答,但中位总生存期(overall survival,OS)并未出现显著改善。ACT Ⅳ的结果令人失望,影响靶向EGFRvⅢ的多肽疫苗开发速度。目前,仍有其它靶向EGFRvⅢ的疫苗正在进行临床研究,如ADU-623(注册号:NCT01967758 clinicaltrial.gov)。异柠檬酸脱氢酶(IDH)是一种罕见的、真正均匀表达的TSA。大约80%的低级别胶质瘤存在IDH突变,最常见的是IDH1中的R132H突变(占所有IDH突变的70%)。在临床前小鼠模型中,靶向R132H的多肽在MHC Ⅱ类(缺乏Ⅰ类抗原决定簇)抗原递呈后可引起抗原特异性CD4+T细胞和体液免疫应答。在IDH1R132H突变的Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤(注册号:NCT02454634,clinicaltrial.gov)及复发性Ⅱ级胶质瘤(注册号:NCT02193347,clinicaltrial.gov)中,正在进行研究多肽疫苗的Ⅰ期临床试验。GBM的突变负荷相对较低,但肿瘤异质性仍然是无法回避的问题,尤其是只能选择单靶点设计疫苗治疗时。这种单靶点治疗也可引起抗原逃逸,即肿瘤不再表达靶向抗原,导致治疗失败。未来发展的首要方向是识别和组合多种新抗原候选物,并预测其HLA表现的能力。最近的两项重要试验强调研制靶向新抗原的个体化癌症疫苗。在第一项研究中,通过比较来自切除的肿瘤和来自匹配的正常组织的全外显子测序数据,提取7-20个肽段制备个体化的癌症疫苗。第二项研究将两种新抗原与未突变的TAA结合使用,以增加可活化表位的数量。这两项Ⅰ期临床试验都产生数量可观的具有记忆表型和新抗原特异性克隆扩增的浸润性肿瘤反应性T细胞。2.基于细胞的疫苗基于细胞的抗肿瘤疫苗主要有两个种类:肿瘤细胞疫苗和树突状细胞(dendritic cell,DC)疫苗;其中DC疫苗最为常见,它的原理是将携带肿瘤抗原的树突状细胞扩增、负载和活化,进而发挥抗肿瘤功效。基于该原理设计开发的sipuleucel-T疫苗,是FDA批准的首个癌症疫苗。关于胶质瘤,美国、欧洲和日本已经发表大量采用DC的临床试验。但缺乏Ⅲ期临床研究证据证实其疗效,治疗试验过程需耗费大量人力与财力。Northwest Biotherapeutics根据Linda Liau及其同事开发的DC疫苗项目DCVax已进入Ⅲ期临床试验(注册号:NCT00045968和NCT02146066,clinicaltrials.gov),正等待结果。目前也有多项Ⅰ期和Ⅱ期临床试验(注册号:NCT00639639、NCT02465268和NCT02366728,clinicaltrials.gov)着眼于疫苗位点的预处理,以获得更好的淋巴结归巢效果,延长患者生存期。三、基于病毒的治疗在过去的30年中,针对GBM的病毒疗法已经过多次迭代,但尚未获得完全成功。最近的研究采用溶瘤病毒,目的是通过肿瘤细胞溶解启动内源性二次免疫应答反应。溶瘤病毒治疗。PVS-RIPO等病毒均为局部给药,目的是实现肿瘤特异性摄取或感染。肿瘤细胞的溶解促使抗原和DAMP的释放,从而刺激继发性免疫反应。版权归杜克大学所有,经许可后发布。溶瘤病毒通常直接瘤内注射或置入手术切除后的瘤腔内。治疗的目标是感染和裂解肿瘤细胞,激发免疫原性细胞的死亡途径,通过损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern,DAMP)和TAA/TSA启动免疫应答,招募免疫细胞抵达位点。除促使DAMP释放外,溶瘤病毒本身还携带有与病原相关分子模式,能被免疫系统所识别,有望激发对肿瘤细胞的额外攻击。FDA快速审查通过两种溶瘤病毒(DNX-2401和PVS-RIPO)。DNX-2401是一种具有复制能力的腺病毒,通过特定的突变限制病毒复制。该病毒含有精氨酸/甘氨酸/天冬氨酸基序,能够靶向GBM上的整合素,从而增加对肿瘤细胞的感染特异性。PVS-RIPO是具有复制能力的脊髓灰质炎减毒活疫苗/人鼻病毒嵌合体。这种病毒进入表达受体CD155细胞,CD155在恶性细胞上表达上调,也在APC上表达。在体外,PVS-RIPO对肿瘤细胞具有细胞毒性,并促进APC的慢性、亚致死性感染,从而导致促炎细胞因子的产生。在一项含61例复发性IV级恶性胶质瘤患者接受瘤内注射PVS-RIPO 的Ⅰ期研究中,发现24个月和36个月时的OS率均为21%。相比之下,历史对照组提示的24个月时OS率为14%,36个月时为4%。PVS-RIPO目前正在进行Ⅱ期临床试验。四、检查点阻断治疗免疫检查点是活化T细胞表面的分子,起“刹车”作用,防止炎症反应失控。通过经典的免疫检查点CTLA-4和PD-1发出的信号分别导致活化T细胞失活,甚至凋亡。阻断或拮抗免疫检查点分子可使T细胞持续激活。检查点阻断。活化的T细胞上调CTLA-4和PD-1等检查点,可分别结合肿瘤细胞上的B7和PD-L1。通过检查点传递信号导致T细胞失活、衰竭,甚至凋亡。检查点阻断疗法包括给予干扰配体与检查点结合的抗体,保持并延长T细胞活化状态。版权归杜克大学所有,经许可后发布。CTLA-4是深入研究的免疫检查点受体。用ipilimumab等药物阻断CTLA-4可导致CD28的利用率增加,从而放大T细胞反应;2010年FDA批准治疗转移性黑色素瘤以来,现在已成为治疗几种类型癌症的药物,但其毒性限制应用于GBM。与CTLA-4类似,PD-1在生理条件下可调节免疫反应。PD-1与其配体PD-L1的结合通过降低TCR信号传导,减少关键转录因子(如激活蛋白1[activator protein, AP-1]和活化T细胞核因子[nuclear factor of activated T cells, NFAT])的诱导,导致T细胞活化受损。抗PD-1治疗其它癌症的早期试验显示,可促进持久的抗肿瘤反应,FDA已经批准nivolumab(抗PD-1,Bristol-Meyers-Squibb公司)和pembrolizumab(抗PD-1,Merck公司)的使用。检查点阻断疗法处理许多癌症已取得成功,但至今在治疗GBM上几乎未观察到显著疗效。现在的研究重点应是发现和解决导致治疗失败的原因。五、未来的挑战具独特性的GBM给免疫治疗带来一系列障碍,包括肿瘤突变负荷较低、肿瘤异质性广泛、药物/免疫细胞进入CNS受限以及最重要的可能是T细胞功能障碍。John H. Sampson教授提出要重点关注免疫接入和免疫抑制。1.免疫接入既往认为血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)是阻碍免疫细胞进入CNS的限制因素,但新的研究结果逐步打破这一观点。因为失去血脑屏障保护的颅内肿瘤仍然会产生独特的免疫逃逸方式,阻碍免疫反应,阻止T细胞进入,并对免疫疗法构成新的障碍。例如,最近发现,颅内肿瘤可将T细胞“封印”在不会对肿瘤造成伤害的骨髓中,从而促进抗原忽视和免疫逃逸。因此,既往公认的CNS是 “免疫盲区”的概念已经在逐步淡化。但大脑免疫环境的特殊性继续挑战免疫平台。2.免疫抑制免疫功能紊乱是GBM患者的特征。对于GBM患者,有效的抗肿瘤反应所需的T细胞受到损害,表现为患者发生T细胞淋巴细胞减少症,以及典型的各种特征形式的T细胞功能障碍。隔离骨髓中的T细胞是一类新发现的T细胞功能障碍模式,它导致GBM患者血液中T细胞计数至AIDS水平,并严重限制T细胞进入CNS杀伤肿瘤。随着研究重点越来越多地转移到免疫检查点阻断和破译治疗耐药性,T细胞功能障碍成为首要的中心问题。T细胞衰竭可能是限制治疗成功的重要功能障碍模式。T细胞衰竭在早期是可逆的,但可迅速发展而无法挽救。联合多检查点阻断可成为阻止衰竭发生的希望;临床前研究发现在小鼠胶质瘤活体模型中,PD-1、TIM-3和LAG-3阻断间存在协同作用。目前正在进行单用靶向TIM-3和LAG-3及联合抗PD-1治疗GBM的临床试验(注册号:NCT02658981和NCT02817633,clinicaltrials.gov)。未来的研究需聚焦于理解肿瘤诱导衰竭的机制。结论最后,John H. Sampson教授总结性指出:①数十年来针对GBM的免疫治疗的努力,获得的成绩仍然有限。②肿瘤及中枢神经系统的特征向免疫治疗作出限制性挑战,包括限制药物和免疫途径、显著的异质性、低突变负荷以及肿瘤引起的严重T细胞和其它免疫功能障碍。③最新的挑战,如肿瘤导向将T细胞隔离于骨髓,强调研究大脑限制免疫反应复杂机制的重要性。④各种失败有利于更好地理解各种疗法所存在的局限性,并做出相应的调整。⑤必须重新关注预防和逆转T细胞功能障碍。
CAR-T细胞是嵌合抗原受体T细胞的缩写,是由患者自身的T细胞进行基因改造而成,旨在通过识别细胞表面的特定蛋白质来追踪并杀死癌细胞。CAR-T细胞“疲惫”CAR-T细胞疗法于2017年在全球引起关注,FDA快速批准了其用于治疗复发性或无反应性急性淋巴细胞白血病,同年,CAR-T治疗的另一种形式也被批准用于患有某些类型的淋巴瘤的成人。但是,尽管血液癌对CAR-T疗法反应较好,但不到一半接受治疗的患者仍需要长期控制其疾病,这通常是因为CAR-T细胞“疲惫”,丧失了强大的增殖能力和积极攻击癌细胞的能力,克服这种“疲惫”是多年来癌症研究人员的主要目标。ATAC-Seq技术T细胞衰竭时会发生什么,以及是否有可能抑制这种衰竭呢?对此,研究人员利用一项称为ATAC-Seq的技术,精确定位调节电路过表达或表达不足的基因组区域——当使用这项技术比较健康和T细胞衰竭小鼠的基因组时,发现了基因表达模式的一些显著差异:疲惫的T细胞表现出调节细胞蛋白质水平的主要基因的活性失衡,导致抑制其活性的蛋白质增加。疲惫的CAR-T细胞中的AP-1家族标志研究发现当研究人员通过过度表达c-Jun基因来修饰CAR-T细胞使其恢复平衡时,发现即使在通常会导致衰竭的条件下,这些细胞也可以在实验室中保持活跃并增殖,相比于常规CAR-T细胞疗法,用修饰的CAR-T细胞治疗的白血病小鼠存活时间更长。另外,表达c-Jun的CAR-T细胞还能够减轻肿瘤负荷并延长患有骨肉瘤实验小鼠的寿命。c-Jun过表达增强了疲惫的CAR-T细胞的功能期望该研究是在具有人类白血病和骨癌细胞的小鼠中进行的,研究人员希望在接下来的18个月内开始对白血病患者进行临床试验,并最终将试验范围扩大到实体瘤。希望这一发现可以帮助开发新一代的CAR-T细胞,将对多种癌症的治疗具有重要意义。
面瘫就是中医所说的“口眼歪斜”,西医称为特发性面神经麻痹。此病起病突然,预防是治病的关键。面瘫面瘫是指由于各种原因引起的面神经功能的部分或完全性丧失,简单讲面瘫可理解为面神经的瘫痪。面瘫是一种临床常见病,人群发病率很高,300/10万,尤其在寒冷季节面瘫发生率会更高,但是由于缺乏对面瘫的了解,治疗不及时或者治疗方法不正确,导致很多患者错过了最佳的治疗时机,出现面瘫后遗症,严重影响了患者的生活质量。面瘫的病因引起面瘫的病因很多,比较常见的有头颅外伤、炎症(病毒或细菌感染)、颅内肿瘤、脑血管疾病等。尤其是中颅底骨折、中耳的炎症、儿童的腮腺炎、以及岩斜坡区的肿瘤。面瘫的分类根据损伤的部位目前一般将面瘫分为两类:(1)中枢性面瘫:损伤位于面神经核及其以上水平,表现为一侧面部肌肉功能的不完全丧失。(2)周围性面瘫:损伤位于面神经核以下水平,表现为一侧面部肌肉功能的完全丧失。面瘫的表现1、周围性面瘫表现为损伤侧面神经功能的完全丧失:患侧失去表情动作,眼睑不能闭合,同侧额纹消失,鼻唇沟变浅或消失,口角偏向健侧,优以哭笑和张口时明显,病程长者多伴有暴露性角膜炎,角膜充血和粗躁,同侧舌前2/3味觉也丧失。2、中枢性面瘫仅表现为同侧眼裂以下的表情肌瘫痪,因此同侧额纹不消失,眼睑能够闭合,这也是两者进行鉴别诊断的主要依据。面瘫的治疗面瘫的治疗方案有两种:保守治疗、手术治疗,治疗方案的选择取决于病因及面神经损伤的部位与程度。其中最主要的因素是面神经是否断裂,若面神经已经断裂,则手术治疗成为唯一的选择方案;若面神经尚未断裂,而只是功能障碍,则应该首先选择保守治疗,在保守治疗无效时才考虑手术治疗。1、对于部分或不完全性面瘫的患者,多采用保守治疗,包括药物治疗(包括病因治疗及神经营养性治疗)、功能锻炼、理疗、按摩、针灸治疗等,面神经功能在治疗后多能有较好的恢复。如外伤性面神经瘫痪经保守治疗后有75%的面神经损伤可以恢复,15%可以部分恢复,仅有10%可能残留永久性面神经瘫痪。2、对于面神经已经断裂或经过正规保守治疗无效的严重面瘫应该选择手术治疗,目前手术治疗的主要措施是替代修复手术。手术治疗的效果很难使面神经的功能完全恢复,大多只能得到部分恢复。但是,手术治疗的目的不仅在于恢复面肌的运动功能,而且有益于矫正容貌,解除患者心理上的压力。面瘫的预防防冷风面瘫多发生在冬季,尤其是气温骤降时,冷风吹到面部、耳后,营养面神经的微血管发生痉挛,就容易诱发面瘫。而夏季气候炎热,原本不会受寒,但是现在空调普遍使用,尤其是办公室、地铁车厢、商场等场所,中央空调的温度都很低,很容易受寒。所以,夏季预防面瘫首当其中的就是避免空调冷风直吹面部、耳后,要注意保暖。晚上睡觉时,不要将头部对着窗口或空调。另外,吃冷饮、冰冻饮料等,面部直接受到低温刺激,也是一种危险因素,尤其是哪些嗜好冷饮的人,一次大量食用,更容易诱发面瘫等疾病。防疲劳疲劳、精神压力大、紧张、焦虑等都可能成为面瘫的诱发因素。夏季气温高,机体代谢率高,晚睡早起,人容易感觉疲劳,因此要注意休息,有条件的人可以适当午睡。特别是最近世界杯期间,熬夜看球的球迷更要当心,像刘先生那样又是熬夜,又是喝冰啤、吹冷空调的,更容易诱发急性病。防感冒感冒是冬春好发病,但是夏季“热伤风”的人也不少。感冒病毒也容易感染面神经,感冒是很多面瘫的诱发因素。所以,夏季还要注意预防感冒。消暑纳凉时不要过度贪凉,避免在温差大的室内外环境中频繁进出。并注意适当锻炼身体,增强体质,也有助于感冒的预防。